Informacje o badaniu

W niekomercyjnym badaniu klinicznym o akronimie CHIMERA stosowana jest profilaktyczna chemioterapia dootrzewnowa w hipertermii. Do badania mogą być kwalifikowani wyłącznie pacjenci bez rozsiewu raka do otrzewnej. Włączenie do badania może nastąpić po zakończeniu przedoperacyjnej chemioterapii FLOT. Konieczne jest wykluczenie przerzutów odległych raka w tomografii komputerowej klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy. Szczegółowe kryteria włączenia i wyłączenia z badania przedstawiono w odpowiednich zakładkach na stronie internetowej. Poniżej przedstawiono dane z piśmiennictwa uzasadniające prowadzenie badania.

Rak żołądka jest nowotworem, w którym pomimo stosowanego leczenia obserwuje się wysoki odsetek nawrotów. Możliwe jest wystąpienie wznowy lokoregionalnej, rozsiewu do otrzewnej, przerzutów odległych lub wznowy wielomiejscowej. Przerzuty do jamy otrzewnej są często stwierdzane u chorych leczonych z powodu raka żołądka i są uznawane za jeden z najistotniejszych czynników wpływających na rokowanie. Wykazano, że przerzuty występują nawet u 40% chorych z nowo zdiagnozowanym rakiem żołądka, przy czym przerzuty do otrzewnej stwierdza się u 35% chorych, a u 25% otrzewna może być jedynym miejscem występowania przerzutów. Ponadto po resekcji żołądka przerzuty do otrzewnej stwierdzane są u 10-46% chorych i stanowią 36-45% wszystkich wznów raka żołądka. Przerzuty do otrzewnej oraz ich następstwa (wodobrzusze, niedrożność jelit, niedożywienie) prowadzą do pogorszenia jakości życia jak również do gorszego rokowania. Obecność wolnych komórek nowotworowych w jamie otrzewnej (IFCC) poprzedza powstanie wszczepów do otrzewnej. Bariera osocze-otrzewna powoduje, że chemioterapia systemowa nie jest skuteczna, lub ma ograniczony wpływ na leczenie przerzutów do otrzewnej. 

Istnieją doniesienia o profilaktycznym zastosowaniu procedury HIPEC u chorych z zaawansowanym rakiem żołądka bez rozsiewu do otrzewnej i innych narządów, jednak HIPEC stosowano po resekcji żołądka. W metaanalizie takich badań wykazano, że profilaktyczne zastosowanie HIPEC jest metodą bezpieczną i powoduje poprawę przeżyć 5-letnich oraz zmniejszenie częstości rozsiewu otrzewnowego. Uzasadnione jest zatem przypuszczenie, że profilaktyczne zastosowanie HIPEC u chorych z wysokim ryzykiem nawrotu raka żołądka pozwoli na poprawę wyników leczenia w aspekcie mniejszej częstości wznów otrzewnowych, wznów ogółem oraz poprawy przeżycia całkowitego. Ponadto chemioterapia dootrzewnowa zastosowana przed resekcją żołądka zmniejszy potencjalne ryzyko rozsiewu związane z techniką chirurgiczną. 

Uzasadnienie i cel badania

Uzupełnienie optymalnego sposobu leczenia zaawansowanego raka żołądka, jakim jest okołooperacyjna chemioterapia FLOT oraz resekcja żołądka, pozwoli na dalszą poprawę wyników leczenia tego nowotworu. Szczególnie istotne jest zastosowanie podczas HIPEC cytostatyku posiadającego udokumentowaną w literaturze skuteczność w leczeniu rozsiewu otrzewnowego nowotworów przewodu pokarmowego oraz niewykazującego oporności krzyżowej z cytostatykami stosowanymi w schemacie chemioterapii FLOT. Irynotekan posiada inny mechanizm działania niż cytostatyki stosowane w schemacie FLOT, a w konsekwencji będzie wykazywał działanie cytotoksyczne w odniesieniu do innej subpopulacji komórek nowotworowych. W dotychczasowych badaniach nad skutecznością dootrzewnowej chemioterapii w hipertermii z irynotekanem stwierdzono akceptowalny poziom toksyczności leczenia. 

Thomassen I wsp. w badaniu, którego wyniki publikowano w 2014 roku stwierdzili, że przerzuty występują u 39% chorych z nowo zdiagnozowanym rakiem żołądka. W grupie tej przerzuty do otrzewnej stwierdzono u 35% chorych, a u 24% otrzewna była jedynym miejscem występowania przerzutów (1). Ponadto po resekcji żołądka przerzuty do otrzewnej stwierdzane są u 10-46% chorych i stanowią 36-45% wszystkich wznów raka żołądka (2). Przerzuty do otrzewnej oraz ich następstwa (wodobrzusze, niedrożność jelit, niedożywienie) prowadzą do pogorszenia jakości życia jak również do gorszego rokowania. Obecność wolnych komórek nowotworowych w jamie otrzewnej (IFCC – intraperitoneal free cancer cells) poprzedza powstanie wszczepów do otrzewnej. Bariera osocze-otrzewna powoduje, że chemioterapia systemowa nie jest skuteczna lub ma ograniczony wpływ na leczenie przerzutów do otrzewnej. Opcją terapeutyczną wykorzystywaną w leczeniu raka żołądka z przerzutami do otrzewnej jest chirurgia cytoredukcyjna (CRS), polegająca na usunięciu wszystkich makroskopowych ognisk nowotworu i zastosowaniu chemioterapii dootrzewnowej w hipertermii (HIPEC).

Zaletami HIPEC są: bezpośrednia cytotoksyczność, zwiększona penetracja cytostatyku, większy wychwyt leku i większa chemiowrażliwość komórek guza (3).

Chemioterapia dootrzewnowa może być zastosowana w czterech sytuacjach (4):

1. Profilaktycznie – celem zapobiegania przerzutom do otrzewnej u chorych obciążonych dużym ryzykiem nawrotu po zabiegu operacyjnym z intencją wyleczenia.
2. Leczniczo: śród- lub po- operacyjnie – u chorych z obecnością przerzutów do otrzewnej, w tym IFFC.
3. Paliatywnie – celem zmniejszenia wodobrzusza związanego z rozsiewem do otrzewnej.
4. Leczniczo przedoperacyjnie w trakcie terapii neoadjuwancyjnej – jako jeden z elementów leczenia chorych z potwierdzonym rozsiewem do otrzewnej oraz układu chłonnego.

Roviello i wsp. w pracy opublikowanej w 2003 roku określili czynniki ryzyka wystąpienia przerzutów do otrzewnej u chorych po resekcji żołądka z powodu raka (5).
W wieloczynnikowej regresji logistycznej wykazali, że największe ryzyko względne wystąpienia przerzutów do otrzewnej wiąże się z:

• rozlanym lub mieszanym typem histologicznym według Lauren (ryzyko względne – RR 4,31)
• naciekaniem surowicówki (RR 3,36)
• obecnością przerzutów do węzłów chłonnych (RR 2,67). 

Aktualny standard leczenia zaawansowanego raka żołądka obejmuje stosowanie okołooperacyjnej chemioterapii w schemacie FLOT (4 cykle przed leczeniem operacyjnym i 4 cykle po leczeniu operacyjnym).

Dotychczasowe doniesienia dotyczące rokowniczego znaczenia wskaźnika PCI (peritoneal carcinomatosis index) u chorych z rakiem żołądka sugerują wartość odcięcia 12 (rokowanie u chorych ze wskaźnikiem PCI >12 nie poprawia się pomimo pełnej cytoredukcji z HIPEC (6). Z kolei Yonemura i wsp. wykazali, że połączenie systemowej chemioterapii przedoperacyjnej z chemioterapią dootrzewnową (NIPS – neoadjuvant intraperitoneal-systemic chemotherapy) prowadzi do zmniejszenia rozległości rozsiewu wewnątrzotrzewnowego i eradykacji IFCC (5).

W metaanalizie 16 badań z randomizacją wykazano, że radykalne leczenie chirurgiczne z profilaktyczną HIPEC wiąże się z istotnym zwiększeniem odsetka przeżyć 1-, 3- i 5-letnich (RR odpowiednio 2,99; 2,63 oraz 2,49) oraz zmniejszeniem częstości wznów po 2 i 5 latach (RR odpowiednio 0,42 oraz 0,47) (7).

Nowym sposobem leczenia raka żołądka z przerzutami do jamy otrzewnej jest przedoperacyjna chemioterapia systemowa w połączeniu z chemioterapią dootrzewnową (NIPS). Celem NIPS jest zwiększenie odsetka całkowitej cytoredukcji i ograniczenie rozsiewu wewnątrzotrzewnowego przed zabiegiem cytoredukcyjnym. Yonemura i wsp. stosowali doustnie lek TS-1 (kombinacja leków stosowana w leczeniu zaawansowanego raka żołądka głównie w Japonii: tegafur – prolek dla 5-fluorouracylu, gimeracil – blokuje degradację 5-fluorouracylu w organizmie, oteracil – blokuje produkcję 5-fluorouracylu w świetle jelita powodując mniejszą toksyczność leczenia w odniesieniu do jelit) w połączeniu z dootrzewnowym podawaniem docetakselu z cisplatyną. Leczenie chirurgiczne było możliwe u 52% chorych po leczeniu NIPS, a u 41% chorych możliwe było uzyskanie całkowitej cytoredukcji. U 63% chorych z obecnością IFCC po zastosowaniu NIPS uzyskano ujemny wynik badania cytologicznego płynu z otrzewnej. Przeżycie chorych operowanych było lepsze w porównaniu z chorymi nie kwalifikującymi się do leczenia chirurgicznego, ponadto lepsze przeżycia stwierdzono u chorych z poziomem cytoredukcji CC-0 (w porównaniu z CC-1) oraz z ujemnym wynikiem badania cytologicznego płynu z otrzewnej po NIPS (8).

Ponadto w literaturze istnieją doniesienia o profilaktycznym zastosowaniu procedury HIPEC u chorych z zaawansowanym rakiem żołądka bez rozsiewu do otrzewnej i innych narządów, jednak HIPEC stosowano po resekcji żołądka. W meta analizie takich badań opublikowanej w roku 2019 (9) wykazano, że profilaktyczne zastosowanie HIPEC jest metodą bezpieczną i powoduje poprawę przeżyć 5-letnich (39-89% wobec 17-61% u chorych leczonych chirurgicznie bez HIPEC) oraz zmniejszenie częstości rozsiewu otrzewnowego (z 14-45% do 7-27%). 

W roku 2023 ukazały się kolejne dwa doniesienia, w których wykazano, że profilaktyczne zastosowanie chemioterapii dootrzewnowej w hipertermii zmniejsza ryzyko wznowy otrzewnowej raka żołądka. W pierwszym badaniu stosowano profilaktycznie HIPEC wraz z chemioterapią systemową u chorych po radykalnym zabiegu operacyjnym z limfadenektomią D2 (10). Grupę kontrolną w tym badaniu z randomizacją stanowili chorzy poddani analogicznej resekcji żołądka i chemioterapii systemowej. Do każdego z ramion badania włączono 67 chorych. Kryteria włączenia obejmowały raka żołądka w stopniu zaawansowania klinicznego cT3-T4b, brak przerzutów odległych, wiek 18-75 lat. Przeprowadzano zabiegi techniką otwartą (w obu ramionach ok. 80% chorych) i laparoskopową. Wykonywano całkowitą (40%) lub obwodową resekcję żołądka (60% chorych). Mediana czasu obserwacji chorych wynosiła 44 miesiące. Autorzy wykazali, że 3-letnie przeżycia bez choroby (DFS) były znamiennie lepsze w grupie HIPEC (73,8%) niż w grupie kontrolnej (61,2%), p=0,031. Najczęstszą stwierdzaną lokalizacją wznowy systemowej była otrzewna. Częstość wznów otrzewnowych była mniejsza w grupie chorych poddanych profilaktycznej HIPEC: 20,9% versus 40,3% (p=0,015). Nie stwierdzono różnic w zakresie częstości działań niepożądanych w stopniu 3 i 4 według CTAEA pomiędzy grupami. 

W kolejnej publikacji analizie poddano 132 chorych operowanych w latach 2016-2019 z rakiem żołądka w stopniu zaawansowania cT4 (11). U większości chorych (66%) wykonano obwodową resekcję żołądka. Do grupy badanej (profilaktyczna HIPEC) włączono 57 chorych, a do grupy kontrolnej 80 chorych. Wykazano, że profilaktyczna HIPEC zmniejsza ryzyko wznowy otrzewnowej (10,5% wobec 27,5% w grupie kontrolnej, p=0,015) i nie zwiększa ryzyka powikłań. Nie stwierdzono natomiast wpływu HIPEC na częstość wznowy systemowej w zakresie innych narządów niż otrzewna. Zidentyfikowano dwa czynniki ryzyka wznowy: zaawansowanie pT4 i obecność przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych. Przeżycie bez wznowy (DFS) było znamiennie lepsze w grupie chorych poddanych HIPEC (HR 0,592; 95%CI 0,354-0,990; p=0,042). Podobnie lepsze były przeżycia bez wznowy otrzewnowej w grupie badanej (HR=0,314, 95%CI 0,127-0,774; p=0,008). Nie stwierdzono różnic w rokowaniu chorych w zależności od cytostatyku stosowanego w procedurze HIPEC – w niniejszym badaniu podawano raltireksed (4 mg) lub paklitaksel (120 mg). Przytoczone powyżej wyniki badań pozwalają spodziewać się korzystnego efektu HIPEC u chorych z zaawansowanym rakiem żołądka.

Piśmiennictwo

1. Thomassen I, Van Gestel YR, Van Ramshorst B, Luyer MD, Bosscha K, Nienhuijs SW, et al. Peritoneal carcinomatosis of gastric origin: A population-based study on incidence, survival and risk factors. Int J Cancer [Internet]. 2013 Feb 1 [cited 2019 Nov 3];134(3):622–8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23832847
2. Yoo CH, Noh SH, Shin DW, Choi SH, Min JS. Recurrence following curative resection for gastric carcinoma. Br J Surg [Internet]. 2000 Feb [cited 2019 Nov 3];87(2):236–42. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10671934
3. Seshadri RA, Glehen O. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in gastric cancer. World J Gastroenterol [Internet]. 2016 Jan 21 [cited 2019 Nov 13];22(3):1114. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26811651
4. Guner A, Yildirim R. Surgical management of metastatic gastric cancer: moving beyond the guidelines. Transl Gastroenterol Hepatol [Internet]. 2019 Aug [cited 2019 Nov 3];4:58–58. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31559339
5. Roviello F, Marrelli D, De Manzoni G, Morgagni P, Di Leo A, Saragoni L, et al. Prospective study of peritoneal recurrence after curative surgery for gastric cancer. Br J Surg [Internet]. 2003 Sep [cited 2019 Nov 3];90(9):1113–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12945079
6. Coccolini F, Celotti A, Ceresoli M, Montori G, Marini M, Catena F, et al. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) and neoadjuvant chemotherapy as prophylaxis of peritoneal carcinosis from advanced gastric cancer—effects on overall and disease free survival. J Gastrointest Oncol [Internet]. 2016 Aug [cited 2019 Nov 13];7(4):523–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27563441
7. Mi DH, Li Z, Yang KH, Cao N, Lethaby A, Tian JH, et al. Surgery combined with intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (IHIC) for gastric cancer: A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Int J Hyperth [Internet]. 2013 Mar 18 [cited 2019 Nov 3];29(2):156–67. Available from: http://www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/02656736.2013.768359
8. Yonemura Y. Multidisciplinary therapy for treatment of patients with peritoneal carcinomatosis from gastric cancer. World J Gastrointest Oncol [Internet]. 2010 [cited 2019 Nov 3];2(2):85. Available from: http://www.wjgnet.com/1948-5204/full/v2/i2/85.htm
9. Brenkman HJF, Päeva M, van Hillegersberg R, Ruurda JP, Haj Mohammad N. Prophylactic Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy (HIPEC) for Gastric Cancer-A Systematic Review. J Clin Med [Internet]. 2019 Oct 15 [cited 2019 Nov 13];8(10):1685. Available from: https://www.mdpi.com/2077-0383/8/10/1685
10.  Yu P, Huang X, Huang L, et al. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) plus systemic chemotherapy versus systemic chemotherapy alone in locally advanced gastric cancer after D2 radical resection: a randomized-controlled study. J Cancer Res Clin Oncol. 2023;149:11491–11498.
11. Liu L, Zheng L, Liu S, et al. Prognostic Analysis of Prophylactic Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Advanced Gastric Cancer: a Propensity Score-Matched Analysis. Journal of Gastrointestinal Surgery. Epub ahead of print November 1, 2023. DOI: 10.1007/s11605-023-05823-5.